近年来失眠发生率呈逐年上升趋势。国外的研究显示，该病影响10%~15%的成年人。《2015年中国睡眠指数报告》显示，我国约有16.8%的人有过失眠的经历。目前药物治疗仍然是失眠患者的常用治疗手段，但由于药物本身的不良反应及医师和（或）患者的不规范使用等原因，催眠药的滥用与成瘾问题日益突出。为了提高临床医师对催眠药成瘾的认识，我们就目前催眠药的使用现状、成瘾性以及合理使用等问题进行分析，以促进催眠药在临床上的规范、合理使用。

一、催眠药的使用现状

催眠药是指能够诱导睡意、促进睡眠的药物，它们对中枢神经系统有广泛的抑制作用，常用于治疗失眠。随着失眠发生率的增加，失眠处方药物也在逐年增加。据统计，美国在2013年有将近900万成年人使用失眠处方药物，在某些国家甚至超过95%的失眠患者会被开具催眠处方药物。根据作用机制不同可以将临床上用于治疗失眠的药物分为苯二氮类药（benzodiazepines, BZDs)、非苯二氮类受体激动剂（nonbenzodiazepinereceptor agonists, nBZRAs）、具有催眠作用的抗抑郁药（antidepressant）、抗组胺药（antihistamine）、褪黑素受体激动剂（melatonin receptor agonist）及食欲素受体拮抗剂（orexin receptor antagonist）。由于BZDs、nBZRAs（如唑吡坦）及食欲素受体拮抗剂（如suvorexant）具有潜在的滥用风险，国际上对这些药品均实行了管控。除氟硝西泮被国际麻醉药管制局列为Ⅲ类管制药品外，其他均被列为Ⅳ类管制药品。2013年CFDA将BZDs中的三唑仑列为第一类精神药品目录，其他BZDs和nBZRAss列入第二类精神药品目录。而其他的催眠药，如褪黑素受体激动剂则无明显的耐药性和依赖性，因此未被纳入管制药品名单。

虽然具有潜在的滥用风险，但目前临床上最常用的失眠处方药物仍然是BZDs和nBZRAs。BZDs主要通过非选择性与γ-氨基丁酸-苯二类受体复合物结合而发挥改善睡眠的作用，可以缩短患者的入睡潜伏期和提高睡眠效率，但会改变基本的睡眠结构，主要表现为慢波睡眠和快速眼动睡眠减少，长期或高剂量使用易产生戒断反应、耐受和依赖等不良反应。据统计，在美国有10%~20%的成年人使用BZDs。国内尚缺乏BZDs使用现状的大规模流行病学调查数据，前期的一些调查显示，精神科住院患者中BZDs的使用率高达56.0%。相比BZDs，nBZRAs可选择性作用于γ-氨基丁酸A型α1受体而发挥改善睡眠的作用，由于其疗效确切，对睡眠结构的影响很小，无快速眼动睡眠反跳现象，同时其成瘾性和撤药反应较少，在过去几十年间的使用量逐渐增加，目前已成为欧美等国家治疗失眠的一线药物。美国的1项调查数据显示，1993年至2010年，nBZRAs在所有睡眠障碍患者中的使用量从2.3%增加到13.7%，而BZDs的使用量从23.5%降低到10.8%。此外，1项大规模横断面调查显示， 1999年至2010年，美国社区人口中失眠处方药物的应用正逐年增加，有近3%的人口在过去1个月中曾使用过失眠处方药物，其中唑吡坦是最常使用的药物。相比之下，国内目前尚无这方面的大型流行病学调查，现有的一些调查资料显示nBZRAs在门诊的使用比例低于BZDs。

从目前的使用现状来看，近几十年间，欧美等发达国家失眠处方药物的使用正快速增长。一方面是由于现代社会生活节奏的加快和工作压力的增加，失眠的发生率正不断提高；另一方面是由于患者自身素质以及对身体健康的关注度也在不断提高。除此之外，失眠处方药物的比例也发生了明显的变化，从20世纪60年代BZDs应用于临床之后，巴比妥类药物的处方量锐减。而在1992年第1个nBZRAs药物唑吡坦上市之后，BZDs处方药物的使用量也急剧下降。随着一些新型催眠药的不断上市，尤其是2014年食欲素受体拮抗剂suvorexant被FDA批准上市，未来势必会改变目前催眠处方药物的使用状况，但是这些新型催眠药长期使用的疗效和安全性问题仍然未知，未来将会有更多的研究关注这一问题。从国内目前仅有的一些小规模调查显示，在精神科门诊，BZDs的使用量仍占很大比例，在社区医院的使用更是处于主导地位，nBZRAs在一些基层医疗机构的使用比例仍然很低。此外，由于国内一些临床医师和（或）患者对BZDs的滥用防治及合理使用等方面的知识较为欠缺，目前的临床实践中仍然存在很多问题。国外关于BZDs和nBZRAs的成瘾性问题已经有了系统深入的研究，而我国尚缺乏相关的研究。为了提高国内临床医师和（或）患者对此类药物安全性的全面认识，我们将重点阐述这2种类型催眠药的成瘾问题及合理应用。

二、催眠药的成瘾问题

1. BZDs的成瘾性：1960年，世界上第1个BZDs氯氮在临床使用，随后，第2个BZDs地西泮在1963年上市，这些药物的出现使巴比妥类药物的处方量急剧下降，到1977年，BZDs成为全球最常开具的处方之一。然而，随之开始出现BZDs成瘾的报道。BZDs成瘾相关的临床表现主要包括耐受性、戒断症状及精神依赖。失眠患者通常连续使用数天BZDs即可产生耐受现象，目前关于BZDs耐受的机制尚不明确，以往的观点认为BZDs长期使用之后，γ-氨基丁酸A型受体亚单位的表达变化可能参与耐受性的发生过程，但是，目前的临床前试验证据仍不一致。在短期使用BZDs的患者中，有15%~44%会出现中度到重度的稽延性戒断症状，主要包括焦虑、失眠、抑郁、知觉和运动症状、耳鸣、感觉异常以及胃肠道症状。而长期使用（大于6个月）的患者在突然停药后会有40%出现中度到重度的戒断症状，而其他的60%则会出现相对较轻的戒断症状。戒断症状的严重程度与BZDs的使用剂量、用药方式以及多种BZDs的联合使用有关。此外，还与使用者的生理状况、精神状况以及药物滥用史有关。即使治疗剂量的BZDs在连续使用3~6周之后，突然停药也会出现撤药症状。在某种程度上撤药症状与戒断症状极为类似，常见的症状包括焦虑、坐立不安、反跳性失眠、易激惹，少数可有胃肠道症状和听觉过敏。部分患者在停药后可能会出现上述撤药症状，但如果患者不符合药物滥用或依赖的诊断标准，不能仅通过撤药症状就诊断为BZDs依赖，因此，临床工作者应该注意鉴别BZDs的撤药症状。一般来说，BZDs的撤药症状会出现与原有症状相似的表现或者原有症状的反跳，但是程度更为严重，持续时间较短，如反跳性失眠，常常具有自限性。此外，部分患者可能会出现假性撤药症状，表现为对症状的过度解释，往往是由于患者对戒断症状具有过高的预期或心理负担。

目前关于BZDs戒断症状产生的机制尚不明确，但动物实验显示使用钙离子通道阻断剂维拉帕米，γ-氨基丁酸B型受体激动剂巴氯芬以及5-HT3受体拮抗剂扎考必利均可降低BZDs成瘾所导致的戒断症状，其戒断症状的产生可能与γ-氨基丁酸A型受体复合物表达下调、钙离子外流增加以及5-HT活性增加有关。有研究显示，与多数阿片类物质相似，BZDs成瘾的机制可能是通过结合腹侧被盖区特定的γ-氨基丁酸A型受体来减少中间神经元的抑制作用，从而增加多巴胺能神经元的兴奋性。从物质成瘾的角度来讲，无论是自然奖赏（如食物和性）还是大多数成瘾性物质都会激活大脑多巴胺能环路。以往的研究集中在与BZDs相关的受体表达以及停药后的戒断症状上，忽略了与奖赏控制相关的抑制性中间神经元的活性，如果能够改变BZDs与中间神经元结合受体亚单位的亲和力，将有可能降低其潜在的成瘾性，对于BZDs在临床上的广泛和安全使用具有重大意义。

2. nBZRAs的成瘾性：由于BZDs的安全性问题，1992年FDA批准了第1个nBZRAs唑吡坦用于治疗失眠。不同于传统的BZDs，nBZRAs对γ-氨基丁酸A型α1受体有较高的选择性，且不作用于其他的受体亚单位，因此较BZDs表现出更少的不良反应。但是高剂量的nBZRAs对其他的受体亚单位也有一定的作用，从而失去了对于γ-氨基丁酸A型α1受体的特异性，以致于带来与BZDs相同的成瘾性及戒断症状。nBZRAs的戒断症状与BZDs类似，主要包括心理渴求、失眠、焦虑、震颤、心悸，较少患者会出现癫痫发作或精神错乱，戒断症状通常在5d左右达到高峰。较为严重的戒断症状包括出汗、恶心、呕吐（可能导致吸入性肺炎）、精神错乱或者幻觉，严重的戒断症状甚至可能会导致死亡，适时早期治疗可以减少戒断症状的发生。早在2003年，Hajak等系统综述了nBZRAs相关的依赖或滥用问题，结果显示截止到2002年，共有36例唑吡坦和22例佐匹克隆滥用者的病例报道，在不同年龄组及性别中均存在滥用情况，整体而言，唑吡坦和佐匹克隆的依赖发生率相似。但相比BZDs，唑吡坦和佐匹克隆的成瘾性均较小，但存在药物、酒精滥用史及精神病史的患者其成瘾风险增加。2014年Victorri-Vigneau等更新了nBZRAs相关的滥用或依赖问题，结果显示从2005年至2011年，共有30例唑吡坦滥用的病例报道，这些患者的年龄为24~78岁，将近40.0%的患者有物质滥用史，57.7%的患者在停用唑吡坦后出现了戒断症状。国内目前仅有一些零散的病例报道，这些患者多具有物质滥用或精神疾病史。此外，认知功能受损的患者也可能会因误服或重复服用而导致nBZRAs滥用。从目前nBZRAs研究的整体现状来看，大多数的研究还停留在病例报道阶段，尚缺乏机制相关的研究。一方面，由于nBZRAs上市时间相对BZDs晚，临床使用仅仅有二十几年时间，关于nBZRAs成瘾的研究还处于初步阶段；另一方面，相较BZDs，nBZRAs的成瘾性和不良反应相对较小，安全性相对较好。未来仍需要进一步的研究来探索其成瘾的潜在机制。

3. 其他催眠药成瘾性：相比BZDs和nBZRAs，其他催眠药如褪黑素受体激动剂和部分具有催眠效果的抗抑郁药并未被纳入管制药物。而第1代抗组胺药苯海拉明长期使用可具有成瘾性。此外，关于新型催眠药suvorexant成瘾性的研究尚缺乏，近期的1项研究在36例娱乐性多药滥用者中，比较了suvorexant和唑吡坦滥用的潜在风险，结果显示suvorexant整体滥用倾向略低于唑吡坦，但是目前仍无上市后的实际滥用数据。

三、催眠药的合理使用

催眠药的合理使用应该遵守以下原则:首先，临床医生应该严格掌握各种催眠药的临床适应证，在考虑使用某种催眠药之前，应该掌握其常见的临床适应证和禁忌证。其次，在使用催眠药之前，应该对患者进行全面的临床评估，包括患者的临床诊断、一般状况、心理状态、人格特征、既往酒精及其他药物滥用史，对于有其他药物滥用史或精神疾病史等成瘾易感因素者应谨慎使用。此外，应根据患者的具体情况采用个性化治疗，如果患者的问题是入睡困难，应选用起效快的药物（如唑吡坦、扎来普隆）；如果患者的问题是睡眠维持困难，应选用半衰期长的药物（如替马西泮、艾司唑仑、氯硝西泮）；如果患者合并抑郁，应考虑抗抑郁药（如多虑平、米氮平、阿米替林）。

一般来说，催眠药的使用应从低剂量开始，并维持最低有效剂量，尽量避免持续每晚使用和使用超过2~4周，鼓励患者在真正有必要时再使用。对于有睡眠呼吸暂停综合征的患者不要使用BZDs，老年人应使用低剂量药物，孕妇尽量不要使用。一些催眠药，如BZDs因具有广泛的药理作用，而常常被联合应用于其他疾病的治疗。比如常常用于联合抗抑郁药治疗焦虑症，由于很多抗抑郁药的疗效需要2~4周才能达到比较满意的效果，因此，在焦虑障碍的急性治疗阶段常常会联合使用抗焦虑作用起效较快的BZDs。但在联合使用药物时应注意一些潜在的风险，如BZDs的中枢抑制作用，在联合使用具有中枢抑制作用的药物或物质时应注意酌情减量。此外，在联用抗精神病药氯氮平时，可出现吞咽、呛咳反射减弱、口腔及上呼吸道分泌物误吸入肺的风险，严重者可危及生命。在抑郁症、双相障碍及精神分裂症患者中联合使用BZDs可能会增加自杀风险。因此，临床医生在联合使用这些药物时应格外注意。

对于具有成瘾性的药物，在停用时应遵循个体化原则，应考虑患者的治疗时长、药物半衰期、停药症状发生的可能性及每日总用量。总体而言，应采用缓慢、渐进式停用药物：每2周减少原剂量的25%，直至完全减停；第1周和第2周分别减少原剂量的25%，此后每周减少原剂量的10%，直至最终完全减停，当药物使用为高剂量时应以中等速度减量，低剂量时应以小幅减量，以预防严重的戒断症状。采用多种手段有助于进一步减少BZDs的使用，并且提高长期用药患者停药的成功率。丙咪嗪、曲唑酮、卡马西平、丙戊酸盐等药物均可用于辅助BZDs停药。近期有研究显示，普瑞巴林在BZDs戒断中疗效确切，且耐受性良好。

四、总结及展望

总的来说，目前国内外常用于治疗失眠的催眠药主要是BZDs和nBZRAs，这些药物的使用会带来一些滥用和成瘾的风险。目前的一些研究对这些药物的疗效和安全性问题已经积累了相当多的经验，但是由于地区经济水平和文化的差异，不合理使用和滥用的现象仍然非常普遍。长期使用催眠药会导致一系列不良后果，如导致认知功能损伤、增加死亡风险、肿瘤发生率和痴呆风险。一些非药物的干预手段，如失眠的认知行为疗法可以显著提高患者的睡眠效果。未来应该将催眠药治疗与认知行为疗法有机结合用于失眠的治疗，对于提高患者的睡眠质量，改善认知和社会功能具有重要的意义。